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全球逾半数人一生中至少符合一种精神障碍诊断标准，而“多病缠身”屡见不鲜。传统诊断边界是否仍成立？最新Nature研究首次用105万例样本绘制14种精神疾病的“遗传地图”，发现66%的遗传风险来自5大跨疾病因子，为重新审视诊断体系与药物研发指明方向。
 

研究亮点速览
① 样本量空前：整合14种儿童/成人精神障碍，共105.6万病例，平均单病样本较上一代研究提升165%。
② 五大遗传因子：强迫症、精神分裂/双相、神经发育、内化、物质使用五大因子解释平均66%遗传方差。
③ 跨种族验证：首次系统比较东亚、非洲及欧洲祖先群体，发现部分因子具有高度遗传一致性。
④ 脑型特异：双相/精神分裂因子富集兴奋性神经元；抑郁/焦虑因子则与少突胶质细胞高度相关。

五大“跨疾病遗传因子”长什么样？
F1 强迫因子：神经性厌食、强迫症、抽动障碍、焦虑障碍
F2 精神分裂/双相因子（SB）：精神分裂症、双相障碍
F3 神经发育因子：自闭症、注意缺陷多动障碍、抽动障碍
F4 内化因子：重性抑郁、PTSD、焦虑障碍
F5 物质使用因子：酒精/大麻/阿片/尼古丁使用障碍、注意缺陷多动障碍

图1 五因子模型（基因组结构方程）与外部性状遗传相关热力图

关键数字
• 238个“广谱”风险位点同时关联≥2个因子，占全部发现位点11%。
• 11号染色体NCAM1–DRD2区域成为“最热”多效区，同时与8种疾病显著相关。
• 内化因子与物质使用因子遗传相关最高（rg=0.60），提示“情绪-成瘾”共病生物学基础。

对诊断与治疗的启示
诊断边界再思考：双相与精神分裂之间、抑郁与PTSD/焦虑之间几乎找不到“独有”遗传信号，支持临床光谱观。
新药策略：靶向兴奋性神经元可干预双相/精神分裂共有的兴奋-抑制失衡；靶向少突胶质细胞或改善抑郁-焦虑谱系髓鞘可塑性。
老药新用：五因子富集分析提示，已有SSRIs、情绪稳定剂等“广效药”正作用于这些跨疾病通路。
“我们的研究提供了一个层次模型：最上层是泛化的心理病理因子（p-factor），其下是五个更具神经生物学意义的亚因子。”——通讯作者Jordan W. Smoller

局限&未来
• 主要数据来自欧洲祖先群体，东亚与非洲样本仍较小，需扩大跨种族GWAS。
• 罕见变异与基因-环境交互尚未纳入，未来可结合全基因组测序与纵向环境数据。

图2 染色体11热点区域（NCAM1-TTC12-ANKK1-DRD2）与8种疾病显著局部遗传相关

本文基于Nature 2025论文《Mapping the genetic landscape across 14 psychiatric disorders》整理。
原文开放获取：https://www.nature.com/articles/s41586-025-09820-3